La inmunoterapia consiste en activar el sistema inmune o sistema inmunitario para combatir el cáncer. Hasta ahora, era una estrategia muy efectiva solo contra algunos tumores, como el melanoma o el cáncer de pulmón, pero totalmente ineficaz en muchos otros. Una investigación del IRB Barcelona, liderada por Eduard Batlle y financiada por la Fundación BBVA, ha descubierto por qué fallaba en estos otros casos y ha demostrado que es posible usar igualmente la inmunoterapia como tratamiento de cáncer de colon.
Los fármacos de inmunoterapia se usan dese hace ya cinco años para tratar el cáncer. Estos tratamientos facilitan que el sistema inmunitario de los pacientes elimine las células cancerosas al desactivar el escudo PD-L1 que las células tumorales desarrollan para protegerse del ataque de las células inmunitarias.
La hipótesis inicial para explicar por qué unos pacientes responden a estos fármacos y otros no, apuntaba a que los tumores con más mutaciones genéticas, como los causados por el tabaco o por la radiación ultravioleta, son reconocidos más fácilmente por el sistema inmunitario. Sin embargo, se ha visto que el tratamiento también fracasa aunque se acumulen muchas mutaciones, y que otras veces funciona a pesar de que no haya tantas.
Ahora, un equipo liderado por el investigador ICREA Eduard Batlle, en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), explica en un trabajo publicado en la revista Nature, que la hormona TGF-beta es la responsable de que el sistema inmunitario sea ciego ante las células tumorales de colon.
La hormona TGF-beta impide que las células inmunitarias especializadas en destruir células cancerosas, los linfocitos T, accedan al interior de los tumores, ya que la TGF-beta interfiere en la maduración de los linfocitos y limita su capacidad de destruir células tumorales.
Así, un elevado porcentaje de tumores, adquiere una doble protección frente al sistema inmunitario: el PD-L1 más la TGF-beta. Por eso, aunque se elimine el PD-L1, los linfocitos seguirán sin poder acceder al tumor si la TGF-beta se mantiene elevada. Y esto es lo que explica por qué unos pacientes responden al tratamiento y otros no, la paradoja que intrigaba a los oncólogos.
Por tanto, una vez neutralizada la acción de esta hormona, las células del sistema inmune consiguen infiltrarse y reconocer el tumor, combatir el cáncer e incluso prevenir la aparición de las metástasis en el hígado y el pulmón, resultando así eficaz la inmunoterapia como tratamiento del cáncer de colon.
“Los pocos ensayos clínicos de inmunoterapia con pacientes portadores del subtipo de cáncer de colon más frecuente no estaban dando buenos resultados y no se comprendía bien por qué” explica Eduard Batlle, líder del estudio.
Para llevar a cabo esta investigación, los investigadores del IRB Barcelona usaron un modelo preclínico de ratón que mimetiza la enfermedad en humanos. Daniele Tauriello, investigador postdoctoral y primer autor del artículo, aplicó a ratones de laboratorio cuatro de las mutaciones genéticas más comunes presentes en los tumores humanos de colon avanzados. A través de este modelo, pudieron estudiar cómo las células cancerígenas conseguían ocultarse de la acción del sistema inmune.
Tras comprobar la similitud con los tumores humanos agresivos, crearon un biobanco de organoides tumorales o minitumores en tres dimensiones, para poder re-introducirlos de forma controlada en ratones inmunocompetentes. “Para estudiar el sistema inmunitario el tumor debe ser de ratón, de otro modo su organismo lo rechazaría”, explica.
Asimismo, la investigación ha logrado también demostrar que combinando el inhibidor de TGF-beta con inmunoterapias ya disponibles, el efecto anti-tumoral se potencia y el sistema inmune es capaz de eliminar las metástasis ya establecidas, que de otra forma matarían al individuo en pocas semanas.
Alrededor del 40-50% de los pacientes con un tumor en el colon recaerán en la enfermedad en forma de metástasis, con tumores que se reproducirán en el hígado o pulmón principalmente. “Cuando hay un diagnóstico de cáncer de colon en los estadios más avanzados, los oncólogos no tienen a su disposición tratamientos eficaces que puedan curar al paciente”, explica Eduard Batlle. Este trabajo abre la puerta a que se desarrolle el primer tratamiento basado en inmunoterapia para pacientes con cáncer de colon metastásico, y para aquellos pacientes con mal pronóstico, pero que todavía no han desarrollado metástasis.
“Oncólogos y farmacéuticas iniciarán pronto ensayos clínicos que combinen inhibidores de TGF-beta, ya disponibles para uso clínico, con inmunoterapias. Estamos convencidos de que muchos pacientes de cáncer colorrectal se beneficiaran de esta estrategia terapéutica”, señalan los investigadores.
Habrá que esperar a tener los resultados de ensayos clínicos en personas para comprobar si el tratamiento es igualmente eficaz en personas y si sus efectos secundarios son tolerables. “Varias compañías farmacéuticas tienen ensayos clínicos en curso con inhibidores de TGF-beta. Hay grandes expectativas de que estos fármacos puedan mejorar de manera importante el tratamiento de algunos cánceres”, informa Eduard Batlle.
Inmunoterapia para otros tipos de cáncer
Asimismo, además de aplicar la inmunoterapia como tratamiento de cáncer de colon, ésta también podría servir para otros tipos de cáncer. “Aparentemente múltiples tipos de tumores utilizan la misma estrategia –la elevación de los niveles de TGF-beta en el entorno– para volverse invisibles al sistema inmune. Estos también podrían beneficiarse de las inmunoterapias basadas en inhibir la acción de esta hormona”, opinan los científicos del IRB Barcelona.
Y esto ha sido demostrado en otro estudio también publicado en Nature, desarrollado por la farmacéutica norteamericana Genetech, la cual llega a las mismas conclusiones que el equipo de Batlle, investigando la falta de respuesta a la inmunoterapia en pacientes con cáncer de vejiga.
Este estudio ha contado con la colaboración del laboratorio de química liderado por Antoni Riera en el IRB Barcelona y catedrático de la Universidad de Barcelona, que ha sintetizado el medicamento que neutraliza la acción de TGF-beta, y del trabajo de Toni Berenguer y Camille Stephan-Otto al frente de la plataforma de bioinformática y bioestadística, que han validado la similitud entre los tumores humanos y de ratones. Además, el estudio ha contado con la colaboración del Departamento de Oncología y Patología del Hospital del Mar de Barcelona.
Fuentes: IRB Barcelona, BBVA y La Vanguardia
