El riesgo de sufrir ciertas patologías se incrementa con la edad, lo que representa un importante problema de salud pública, dado el envejecimiento progresivo de la población. A pesar de que hace más de un siglo que la comunidad científica intenta entender por qué envejecemos de la manera en que lo hacemos, no existe un consenso o teoría universal para explicar este fenómeno. Sin embargo, se barajan varias teorías del envejecimiento. Posiblemente, dos de las teorías evolutivas más conocidas sobre el envejecimiento son la Teoría de la Acumulación de Mutaciones (Medawar, 1951) y la Teoría de la Pleiotropía Antagonista (Williams, 1957). También hay una tercera teoría que dice que las reservas de energía son escasas y deben ser repartidas entre la supervivencia y la reproducción; pero en este caso, nos centraremos en las dos primeras.
Hay que decir que ambas teorías de envejecimiento se sustentan en el mismo principio: conforme envejecemos, la selección natural disminuye su eficacia para eliminar variantes genéticas deletéreas cuyos efectos se manifiestan en etapas tardías de la vida.
Teoría de la Acumulación de Mutaciones
Esta teoría de las mutaciones consiste en la acumulación de las mutaciones del linaje germinal que van apareciendo con la edad, cuando la mayoría de los organismos restantes han perecido por accidente o por ser víctimas de los depredadores (caso habitual en los animales salvajes), y la selección natural no es suficientemente fuerte para oponerse a estas mutaciones.
En el caso del hombre, se puede decir que una vez hecho el esfuerzo de la reproducción, el cuerpo declina lentamente hasta la muerte. Así, es fácil pensar que una mutación genética que causa un tumor maligno a los 60 años, difícilmente será eliminada de la población por la selección natural, porque su portador ya habrá tenido oportunidad de transmitirla a su descendencia antes de sufrir sus efectos deletéreos. En este contexto, Peter Medawar (1951) propuso que las variantes genómicas o mutaciones asociadas con ciertas enfermedades o con el mero deterioro fisiológico asociado a la edad, tendían a acumularse y a actuar una vez pasada la época reproductiva.
Teoría de la Pleiotropía Antagonista
Esta segunda teoría de la mutación postulada por George Williams en 1957, está relacionada con la anterior, a la que añade un aspecto adaptativo: dichas mutaciones son conservadas por una población, siendo transmitidas de generación en generación, debido a que proporcionan ventajas durante la juventud o el periodo fértil, pudiendo ofrecer protección frente a una enfermedad o el aumento de las probabilidades de reproducción; existiendo por tanto, un compromiso entre pérdidas y beneficios.
Comprobación de la certeza de las teorías del envejecimiento
Investigadores han demostrado a nivel de genoma completo que los mecanismos evolutivos sugeridos por ambas teorías afectan al proceso de envejecimiento y enfermedad. Para ello, utilizando datos procedentes de estudios de asociación de genoma completo, seleccionaron unos 2700 marcadores genéticos asociados a un total de 120 enfermedades comunes y complejas. A continuación, clasificaron las enfermedades en dos grupos si aparecían temprano o tarde a lo largo de la vida. Como a priori no existe una frontera temporal para saber esto, se utilizaron distintos umbrales continuos desde los 10 hasta los 60 años, en los que se incluyeron las enfermedades según aparecían en la población.
Tal y como había postulado Medawar con su teoría del envejecimiento de la Acumulación de Mutaciones, las frecuencias de las variantes de riesgo fueron significativamente más altas en las enfermedades de aparición tardía, cuando se consideraban límites de edad desde los 10 hasta los 40 años. Este resultado remarca la existencia de algún tipo de frontera evolutiva temporal a partir de la cual, la frecuencia de una variante genética de riesgo puede fluctuar libre de presiones selectivas y aumentar de frecuencia de aparición, aunque eso suponga un riesgo para el portador.
Además de esto, los investigadores observaron también que los genomas cargan con un exceso de variantes genéticas que son beneficiosas durante la juventud, pero que resultan perjudiciales posteriormente durante la vejez, las cuales suelen aparecer en genes que han sido independientemente asociados en otros estudios con envejecimiento en humanos y otros seres vivos. Dicho hallazgo confirma que la teoria genética de la Pleiotropía Antagonista de George Williams también es cierta.
Además, se han encontrado que estas mutaciones pleiotrópicas antagonistas presentan un mayor exceso en umbrales de edad entre los 40 y 50 años. Por lo que, esto nos remite de nuevo a una frontera evolutiva temporal que establece un límite biológico en nuestra especie: la menopausia de las mujeres.
Cabe indicar que la posibilidad de alcanzar y superar este período es un hito relativamente reciente en la evolución humana, ya que la vida de un cazador-recolector del Paleolítico alcanzaba un máximo de 54 años, en el caso más favorable. Esto explicaría por qué la selección natural no ha sido capaz de eliminar tal carga genética de efectos deletéreos en edad tardía, pero sí favorecer estas mismas variantes genómicas si éstas incrementan la fertilidad u ofrecen protección frente a un factor ambiental en edades tempranas. Así, por ejemplo, variantes moleculares en el gen RREB1 ofrecen cierto grado de protección frente a la esclerosis múltiple (Sawcer, et al., 2011) a cambio de un mayor riesgo de degeneración macular asociada a la edad (Neale, et al., 2010).
De la misma manera, la protección ante glioma otorgada por variantes cerca del gen CDKN2A, también conocido como p16, resulta posteriormente en un riesgo aumentado para diabetes tipo II, glaucoma, cáncer nasofaríngeo y cardiopatía isquémica (Cunnington, et al., 2010).
Finalmente, hay que decir que esta investigación además de arrojar luz sobre el envejecimiento, establece conexiones genéticas entre algunas enfermedades que quizás no son evidentes a primera vista; lo cual podría permitir en un futuro anticipar los efectos de algunas enfermedades de la vejez a partir de las enfermedades que nos han afectado o nos han dejado de afectar durante nuestra juventud. Asimismo, podría contribuir también al reposicionamiento de fármacos, es decir, utilizar un mismo medicamento para tratar varias condiciones, si sabemos que ambas enfermedades proceden de defectos en una ruta molecular compartida.
El metabolismo también afecta al envejecimiento
Además de la teoría de la Acumulación de Mutaciones y la teoría de la Pleiotropía Antagonista, se sabe que varias sustancias producidas por nuestro metabolismo, influyen en el envejecimiento.
Se sabe desde hace tiempo que los animales con un metabolismo rápido suelen tener una vida breve. Sin embargo, numerosos primates y pájaros tienen un metabolismo más rápido que lo que su longevidad permite pensar, como es el caso del hombre y del loro.
En el metabolismo se segregan los radicales libres de oxígeno, unos subproductos muy reactivos y que son sumamente peligrosos para las células, los tejidos y el ADN. Hay cada vez más pruebas de su implicación en las manifestaciones físicas atribuidas al metabolismo. También se sabe que su producción se establece en función del ritmo del metabolismo.
La relación entre estos oxidantes y el envejecimiento permite suponer que los antioxidantes, sustancias que nos protegen de los radicales libres, podrían ser utilizados para retrasar los efectos de la edad. Sin embargo, los radicales libres pueden desempeñar una función beneficiosa, cumpliendo así la teoría de la Pleiotropía Antagonista, tal como es el caso del anión super oxidante empleado por los glóbulos blancos para luchar contra los agentes infecciosos, y del monóxido de nitrógeno (NO) que interviene en la regulación del tono de los músculos lisos (y, por lo tanto, de la tensión arterial), así como en la neurotransmisión.
Por otro lado, existen mecanismos naturales que reparan los daños provocados por los oxidantes, pero, paradójicamente, estos daños también pueden presentar ventajas. Los oxidantes también forman parte de un fenómeno conocido con el nombre de estrés oxidativo, y parece que el envejecimiento está más relacionado con una aptitud reducida del organismo para reaccionar contra éste.
Así, en un informe publicado en 1999, Pier Giuseppe Pelicci y su equipo del Instituto Europeo de Oncología de Milán, demostraron que los ratones que carecen de una determinada proteína, resisten al estrés oxidativo y viven más tiempo que los demás, lo que parece estar relacionado también con la reacción a los compuestos oxidantes. Los investigadores consideran que los radicales libres, el estrés oxidativo y la reacción bioquímica a este estrés, son elementos clave en la longevidad natural o prolongada.
Fuentes: Revista Genética Médica y El País
